Оптимизация воздействия антител на мать и плод и режимов дозирования во время беременности с использованием физиологически обоснованной фармакокинетической модели
Введение
Терапевтические антитела часто назначаются беременным пациентам вне утвержденных показаний для лечения воспалительных, аутоиммунных или злокачественных заболеваний. Несмотря на их широкое применение, степень воздействия этих антител на плод и связанные с этим риски для его развития остаются малоизученными.
Цель исследования
Разработка физиологически обоснованной фармакокинетической (PBPK) модели для прогнозирования воздействия терапевтических антител на мать и плод на протяжении беременности.
Методы
Моделирование включало данные о плацентарном неонатальном Fc-рецепторе (FcRn), который играет ключевую роль в трансплацентарном переносе IgG. Перенос антител через плаценту был описан с использованием трех эндосомальных компартментов:
- Материнские сосудистые эндотелиальные клетки
- Синцитиотрофобластные клетки
- Фетальные сосудистые эндотелиальные клетки
Модель была откалибрована и валидирована с использованием данных о концентрациях эндогенного IgG и фармакокинетических данных более чем 2000 небеременных субъектов, 167 беременных женщин и 268 младенцев.
Результаты
Минимальная PBPK-модель адекватно отражала наблюдаемые данные, с прогнозами, попадающими в двукратный диапазон материнских и фетальных концентраций для следующих препаратов:
- Инфликсимаб (54% и 50%)
- Адалимумаб (100% и 70%)
- Устекинумаб (38% и 41%)
- Ведолизумаб (92% и 77%)
- Этанерцепт (75% и 33%)
Кроме того, PBPK-модель позволила оценить режимы дозирования инфликсимаба и адалимумаба, которые поддерживают терапевтические уровни у матери при минимальном воздействии на плод.
Выводы
Исследование предоставляет универсальную PBPK-модель, включая данные об онтогенезе FcRn, реализованную в удобном инструменте для прогнозирования трансплацентарного переноса биологических препаратов и оптимизации режимов дозирования во время беременности.
Термины и сокращения
- PBPK - Physiologically Based Pharmacokinetic (Физиологически обоснованная фармакокинетика)
- FcRn - Neonatal Fc receptor (Неонатальный Fc-рецептор)
- IgG - Immunoglobulin G (Иммуноглобулин G)