Ингибирование Endoplasmic Reticulum Oxidoreductin 1 модулирует возбудимость нейронов и ноцицептивную чувствительность у мышей
Введение
В периферической нервной системе ноцицепторы становятся гиперактивными как при острых, так и при хронических болевых состояниях. Этот фенотип может быть связан с нарушением регуляции кальция, которое возникает, если эндоплазматический ретикулум (ЭР) и митохондрии не могут эффективно его буферизировать. Фермент ERO1 (endoplasmic reticulum oxidoreductin 1) регулирует перенос кальция в местах контакта ЭР и митохондрий (ERMCS). В данном исследовании авторы предположили, что ингибирование ERO1 и, как следствие, снижение переноса кальция через ERMCS может уменьшить гиперактивность ноцицепторов в сенсорных нейронах и болевое поведение у мышей.
Цель
Изучить влияние ингибирования ERO1 на возбудимость ноцицепторов и болевую чувствительность у мышей и человека.
Методы
В исследовании использовали мышей линии C57BL/6 для гистологии, поведенческих тестов и экспериментов на клеточных культурах. Поведенческие тесты включали:
- термический тест "хвостового флика",
- модель острой воспалительной боли с инъекцией формалина в заднюю лапу,
- модель послеоперационной боли после разреза задней лапы.
Также использовали постмортальные ганглии дорзальных корешков (DRG) человека для иммуногистохимии и кальциевой визуализации in vitro.
Результаты
Было показано, что изоформа ERO1-α экспрессируется в DRG мышей в различных подтипах сенсорных нейронов. Периферическое введение ингибитора ERO1 мышам привело к снижению ноцицепции в моделях острой воспалительной и послеоперационной боли. In vitro ингибирование ERO1 снижало возбудимость ноцицепторов и функцию митохондрий, что указывает на возможную роль уменьшения переноса кальция через ERMCS в наблюдаемых эффектах. Кроме того, экспрессия ERO1-α была обнаружена в DRG человека, а ингибирование ERO1 модулировало возбудимость сенсорных нейронов в культуре постмортальных DRG человека.
Выводы
Ингибирование ERO1 снижает функцию митохондрий, возбудимость сенсорных нейронов и проявления острой боли у мышей. Кроме того, оно уменьшает возбудимость сенсорных нейронов человека in vitro. Авторы предполагают, что воздействие на ERO1 может быть перспективной стратегией для неопиоидного обезболивания при острой боли.
Термины и сокращения
- ERO1 (endoplasmic reticulum oxidoreductin 1) – оксидоредуктаза эндоплазматического ретикулума 1, фермент, участвующий в редокс-регуляции.
- ERMCS (ER-mitochondria contact sites) – участки контакта между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями.
- DRG (dorsal root ganglia) – ганглии дорзальных корешков, скопления тел сенсорных нейронов.
- Nociceptors – ноцицепторы, сенсорные нейроны, отвечающие за восприятие боли.