Динамически изменяющиеся клеточные состояния и экосистема при переходе от доброкачественных невусов к меланоме

Введение

Около 30% меланом, не связанных с хроническим солнечным повреждением, развиваются из невусов. Однако динамические изменения и ключевые механизмы, лежащие в основе перехода от доброкачественных невусов к меланоме, остаются недостаточно изученными.

Цель

Исследование направлено на выявление молекулярных и клеточных изменений, сопровождающих злокачественную трансформацию невусов в меланому, с использованием методов секвенирования транскриптома на уровне единичных клеток.

Методы

Проведено секвенирование транскриптома единичных клеток (scRNA-seq) множественных парных участков тканей от 5 пациентов с меланомой, развившейся на фоне врожденных меланоцитарных невусов (CMN). Выделены четыре подтипа меланоцитов, характеризующихся динамическими изменениями функций и регуляторных путей в процессе прогрессии от невуса к меланоме.

Результаты

В состоянии невуса интерферон-регуляторный фактор 1 (IRF1) был специфически повышен в меланоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках (ECs), что потенциально активирует иммунный надзор в микроокружении. В то же время, критический ингибиторный контрольный белок HLA-E для NK-клеток демонстрировал высокую экспрессию в кластере злокачественных меланоцитов и фибробластов, обогащенных в меланоме. Это взаимодействие с лигандами, экспрессируемыми в NK-клетках, может служить ключевым фактором иммунного ускользания.

В образцах злокачественной меланомы выявлена высокая экспрессия Midkine (MDK) в меланоцитах. MDK является ключевым фактором, способствующим инвазии меланомы и злокачественной трансформации, возможно, через взаимодействие с ECs для стимуляции ангиогенеза. Обнаруженные мишени играют важную роль в выявлении злокачественной трансформации невусов. На основе полученных данных разработана модель прогрессии, способная прогнозировать статус злокачественной прогрессии и прогноз пациентов с использованием данных bulk RNA-seq.

Выводы

Исследование предоставляет детальный атлас молекулярных изменений при злокачественной трансформации меланомы из невусов и выделяет потенциальные мишени для дальнейшего изучения.

Термины и сокращения

• CMN – врожденный меланоцитарный невус (Congenital Melanocytic Nevus)
• scRNA-seq – секвенирование транскриптома единичных клеток (single-cell RNA sequencing)
• IRF1 – интерферон-регуляторный фактор 1 (Interferon Regulatory Factor 1)
• ECs – эндотелиальные клетки (Endothelial Cells)
• HLA-E – человеческий лейкоцитарный антиген класса E (Human Leukocyte Antigen E)
• NK-клетки – натуральные киллеры (Natural Killer cells)
• MDK – Midkine, фактор роста и дифференцировки
• RNA-seq – секвенирование РНК (RNA sequencing)