Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование эффекта котaдутида у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа

Введение

Котадутид — это двойной агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкагона. В данной статье представлен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (PK/PD) котaдутида у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Основной целью исследования было моделирование взаимосвязи между экспозицией котaдутида и его влиянием на соотношение альбумина к креатинину в моче (UACR), уровень альбумина в моче (UALB) и массу тела.

Цель

Целью анализа было разработать PK/PD-модель, описывающую зависимость между концентрацией котaдутида и его эффектом на UACR, UALB и массу тела у пациентов с ХБП и СД2 на основе данных клинического исследования фазы 2b (NCT04515849).

Методы

В исследование было включено 247 пациентов с ХБП и СД2, рандомизированных на группы, получавшие котaдутид в дозах 100, 300 или 600 мкг, семаглутид (1 мг) или плацебо. UACR измеряли каждые две недели в утренней порции мочи (на 14-й и 26-й неделях) или в случайной пробе (на других визитах). Анализ проводился с использованием продольной нелинейной модели смешанных эффектов. Также оценивалось влияние ковариат на эффективность терапии.

Результаты

Были разработаны PK/PD-модели, демонстрирующие значимую связь между экспозицией котaдутида и изменениями UACR, UALB и массы тела. Модели адекватно описывали данные: более высокие дозы котaдутида приводили к более выраженным изменениям исследуемых параметров. Установлено, что исходное среднее артериальное давление и исходный уровень UALB влияли на снижение UACR и UALB соответственно. Прогнозируемые моделью относительные изменения по сравнению с плацебо через 26 недель лечения котaдутидом в дозе 600 мкг составили:

• UACR: -45,6% (95% ДИ: -52,4%, -38,7%)
• UALB: -47,2% (95% ДИ: -56,0%, -39,9%)
• Масса тела: -5,3% (95% ДИ: -7,6%, -4,1%)

Выводы

PK/PD-моделирование успешно применено для оценки взаимосвязи между режимом дозирования котaдутида и его влиянием на UACR, UALB и массу тела у пациентов с ХБП и СД2. Разработанные модели могут быть полезны для анализа данных в исследованиях, посвященных ХБП и диабетической болезни почек (DKD).

Сокращения и термины

• PK/PD – фармакокинетика/фармакодинамика
• UACR – соотношение альбумина к креатинину в моче (urine albumin-to-creatinine ratio)
• UALB – уровень альбумина в моче (urinary albumin)
• ХБП – хроническая болезнь почек
• СД2 – сахарный диабет 2 типа
• DKD – диабетическая болезнь почек (diabetic kidney disease)
• GLP-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (glucagon-like peptide-1)