Аторвастатин усиливает опосредованный LDL-рецептором захват LDL-C и модулирует экспрессию белка PCSK9 в панкреатических β-клетках
Введение
Статины широко применяются для лечения гиперлипидемии и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ACVD), эффективно снижая уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Однако их использование связано с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа (T2D), что создает парадокс на фоне их кардиопротективных свойств.
Цель исследования
Изучить влияние аторвастатина на функцию панкреатических β-клеток через модуляцию активности LDL-рецепторов (LDLR) и экспрессии PCSK9 (пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексинового типа 9).
Методы
Исследование проводилось на линии панкреатических β-клеток MIN6 и мышах C57BL/6j. Использовались следующие методы:
- Анализ поглощения LDL-C с помощью меченого Dil-LDL
- Вестерн-блоттинг для оценки экспрессии белков
- RT-qPCR для измерения уровня мРНК
- ELISA для определения уровня инсулина и PCSK9
- Тест на глюкозостимулированную секрецию инсулина (GSIR)
- Окрашивание EdU для оценки пролиферации клеток
Результаты
Аторвастатин усиливает поглощение LDL-C за счет увеличения количества LDLR на поверхности клеток, не вызывая избыточного накопления холестерина. Одновременно препарат подавляет экспрессию PCSK9, что препятствует деградации LDLR.
В сочетании с экзогенным LDL-C аторвастатин нарушает глюкозостимулированную секрецию инсулина (GSIR), но стимулирует пролиферацию β-клеток. У мышей, получавших аторвастатин, наблюдалось снижение уровня PCSK9 и инсулина в плазме, что подтвердило данные in vitro.
Выводы
Хотя аторвастатин эффективно снижает уровень циркулирующего холестерина, он может негативно влиять на функцию панкреатических β-клеток через модуляцию LDLR и поглощения LDL-C, увеличивая риск развития T2D. Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований для разработки стратегий, минимизирующих диабетогенные эффекты статинов при сохранении их кардиоваскулярных преимуществ.
Термины и сокращения
- LDL-C - холестерин липопротеинов низкой плотности (Low-Density Lipoprotein Cholesterol)
- LDLR - LDL-рецептор (Low-Density Lipoprotein Receptor)
- PCSK9 - пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексинового типа 9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9)
- GSIR - глюкозостимулированная секреция инсулина (Glucose-Stimulated Insulin Release)
- RT-qPCR - количественная ПЦР в реальном времени (Reverse Transcription-quantitative Polymerase Chain Reaction)
- ACVD - атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (Atherosclerotic Cardiovascular Diseases)
- T2D - сахарный диабет 2 типа (Type 2 Diabetes)