Эстроген через GPER подавляет экспрессию HIF-1α и MIF, уменьшает аритмии и воспаление миокарда при гипобарической гипоксии

Введение

Организм человека критически зависит от адекватного кислородного обеспечения клеток для поддержания физиологического гомеостаза. Недостаточное поступление кислорода приводит к гипоксии. Гипобарическая гипоксия (ГГ) — это снижение парциального давления кислорода и атмосферного давления при подъеме на большие высоты. Это состояние провоцирует неадаптивные реакции. Влияние женских половых гормонов, таких как эстроген, на гипоксию изучено недостаточно, поскольку большинство исследований проводилось на мужчинах. В данной работе авторы изучили эффекты эстрогена и GPER на экспрессию HIF-1α и MIF, сердечные аритмии и воспаление при гипобарической гипоксии.

Цель

Исследование направлено на изучение роли эстрогена и GPER-опосредованных механизмов в регуляции гипоксических и воспалительных реакций при гипобарической гипоксии.

Методы

На самках мышей линии FVB были проведены овариэктомия (OVX) или SHAM-операции. Через 2 недели животные получали эстроген (40 мг/кг) в качестве терапевтического вмешательства и помещались в гипоксическую камеру, имитирующую высоту 6000 м, на 7 дней. Оценивались:

• Электрическая активность сердца (электрокардиография).
• Экспрессия белков (вестерн-блоттинг, иммунофлуоресценция).
• Уровни цитокинов (ELISA).
• Гистологические изменения (окрашивание трихромом по Массону).

Для in vitro исследования использовали перитонеальные макрофаги.

Результаты

При гипобарической гипоксии у овариэктомированных мышей (OVX) наблюдалось повышение экспрессии MIF и HIF-1α, тогда как в группах, получавших эстроген, и контрольной группе эти показатели были снижены. ГГ также вызывала воспаление и фиброз миокарда, особенно в группе OVX + ГГ, где отмечались:

• Повышение провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α).
• Снижение противовоспалительных цитокинов (TGF-β, IL-10).

Ингибирование GPER антагонистом G15 увеличивало экспрессию MIF и HIF-1α, тогда как активация агонистом G1 снижала их, подтверждая ключевую роль GPER в регуляции MIF при ГГ.

Выводы

Эстроген через GPER подавляет экспрессию HIF-1α и MIF при гипобарической гипоксии, что может стать терапевтической мишенью для коррекции неадаптивных реакций при подъеме на высоту.

Термины и сокращения

• ГГ (HH) — гипобарическая гипоксия.
• OVX — овариэктомия.
• GPER — G protein-coupled estrogen receptor (G-белок-сопряженный рецептор эстрогена).
• HIF-1α — hypoxia-inducible factor-1 alpha (гипоксия-индуцируемый фактор-1 альфа).
• MIF — macrophage migration inhibitory factor (фактор ингибирования миграции макрофагов).
• IL-1β, IL-6, TNF-α — интерлейкины и фактор некроза опухоли альфа (провоспалительные цитокины).
• TGF-β, IL-10 — трансформирующий фактор роста бета и интерлейкин-10 (противовоспалительные цитокины).