Инсулинорезистентность-индуцированная митохондриальная дисфункция и пироптоз в трофобластах: защитная роль метформина
Введение
Гестационный сахарный диабет (GDM) встречается у 14% беременных во всем мире, причем инсулинорезистентность (IR) играет ключевую, но часто недооцененную роль в его патогенезе. Однако конкретное влияние инсулина при уровнях IR на функцию митохондрий и пироптоз в трофобластах первого триместра остается неясным. Применение метформина при GDM растет, но его влияние на митохондриальную функцию плаценты изучено недостаточно. Целью данного исследования было изучить влияние IR, ключевого признака GDM, на митохондриальную дисфункцию и пироптоз в трофобластах, а также оценить защитные эффекты метформина.
Методы
Для оценки пироптоза и связанных с ним воспалительных маркеров в плацентах 42 пациенток с GDM и 39 контрольных случаев использовали двойное окрашивание (TUNEL и каспаза-1) и иммуноферментный анализ (ELISA). В условиях in vitro клетки трофобластов HTR-8/SVneo обрабатывали инсулином в концентрациях, соответствующих IR, и градиентом концентраций метформина для оценки митохондриального повреждения, пироптоза и жизнеспособности клеток.
Результаты
В плацентах пациенток с GDM наблюдалось значительное увеличение пироптоза, а также уровней воспалительных маркеров, связанных с пироптозом, — IL-1β и IL-18. Уровни IL-1β и IL-18 в плаценте сильно коррелировали с показателями IR, особенно в случаях GDM. Кроме того, концентрации инсулина, соответствующие IR, вызывали митохондриальную дисфункцию и активировали инфламмасому NLRP3, запуская пироптоз в трофобластах HTR-8/SVneo. Метформин, особенно в терапевтических дозах (10–100 мкМ), снижал вызванное IR митохондриальное повреждение, способствуя биогенезу митохондрий и уменьшая пироптоз за счет подавления пути ROS/TXNIP/NLRP3. Клетки, обработанные метформином, демонстрировали улучшенное митохондриальное дыхание, восстановление гомеостаза мембранного потенциала и снижение окислительного стресса.
Выводы
IR, независимо от гипергликемии, вызывает воспаление плаценты и повреждение трофобластов через пироптоз. Терапевтическое воздействие на путь ROS/TXNIP/NLRP3 с помощью метформина или других препаратов может иметь потенциальную ценность в лечении осложнений, связанных с IR, при GDM.
Термины и сокращения
- GDM (Gestational Diabetes Mellitus) — гестационный сахарный диабет.
- IR (Insulin Resistance) — инсулинорезистентность.
- TUNEL (Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP Nick End Labeling) — метод выявления фрагментации ДНК при апоптозе.
- NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) — инфламмасома, участвующая в воспалительных процессах.
- ROS (Reactive Oxygen Species) — активные формы кислорода.
- TXNIP (Thioredoxin-Interacting Protein) — белок, взаимодействующий с тиоредоксином, участвующий в окислительном стрессе.