Новый гибридный карбаматный ингибитор бутирилхолинэстеразы с противовоспалительной активностью для терапии болезни Альцгеймера

Введение

Ингибиторы холинэстеразы (ChEIs) широко применяются для симптоматического лечения болезни Альцгеймера (БА), повышая уровень ацетилхолина и улучшая когнитивные функции. Однако нейровоспаление также играет ключевую роль в прогрессировании БА, что требует разработки препаратов, воздействующих на оба патологических механизма.

Цель исследования

Разработка и оценка нового гибридного соединения D40, обладающего двойным действием: ингибированием бутирилхолинэстеразы (BuChE) и противовоспалительной активностью.

Методы

• Синтез соединения D40: (E)-4-(2-(3-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиран-2-ил)винил)-1,2-фенилен бис(этил(метил)карбамат).
• Определение ингибирующей активности в отношении BuChE и ацетилхолинэстеразы (AChE).
• Молекулярный докинг и динамическое моделирование для изучения взаимодействия D40 с BuChE.
• Оценка противовоспалительной активности in vitro (подавление продукции оксида азота).
• Исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
• In vivo тестирование на трансгенных мышах 5×FAD (снижение нейровоспаления, уровня Aβ, улучшение когнитивных функций).

Результаты

D40 продемонстрировал высокую селективность в отношении BuChE с IC₅₀ = 0.59 ± 0.03 мкМ, превосходя ривастигмин (IC₅₀ = 3.70 ± 0.96 мкМ). Молекулярное моделирование подтвердило стабильное связывание с активным сайтом BuChE. Кроме того, D40 показал выраженную противовоспалительную активность (IC₅₀ = 4.55 ± 0.78 мкМ) и хорошую проницаемость через ГЭБ.

In vivo исследования выявили значительное снижение нейровоспаления, подавление провоспалительных цитокинов и активации глии, уменьшение отложений Aβ, улучшение выживаемости нейронов и когнитивных функций у мышей 5×FAD. Острая токсичность D40 оказалась низкой.

Выводы

D40 представляет собой перспективный двойной агент для терапии БА, сочетающий мощное ингибирование BuChE и противовоспалительное действие. Его свойства позволяют воздействовать как на симптоматику, так и на патогенетические механизмы заболевания, что особенно важно для поздних стадий БА.

Термины и сокращения

• БА – болезнь Альцгеймера.
• ChEIs – ингибиторы холинэстеразы (cholinesterase inhibitors).
• BuChE – бутирилхолинэстераза (butyrylcholinesterase).
• AChE – ацетилхолинэстераза (acetylcholinesterase).
• IC₅₀ – полумаксимальная ингибирующая концентрация.
• ГЭБ – гематоэнцефалический барьер.
• Aβ – бета-амилоид (amyloid-beta).
• 5×FAD – трансгенная модель мышей с ускоренным развитием патологии БА.