Открытие нового сульфонилмочевинного ингибитора NLRP3 инфламмасомы для лечения множественных воспалительных заболеваний

Введение

NLRP3 инфламмасома играет ключевую роль в системе врожденного иммунитета и воспалительных реакциях. Ее гиперактивация связана с развитием множества воспалительных заболеваний, что делает ее привлекательной мишенью для фармакологического воздействия.

Цель исследования

Целью данного исследования был дизайн, синтез и оценка новой серии сульфонилмочевинных ингибиторов NLRP3 инфламмасомы с улучшенной эффективностью и фармакокинетикой по сравнению с известным ингибитором MCC950.

Методы

• Синтез серии сульфонилмочевинных соединений
• Оценка ингибирующей активности на модели THP-1 клеток
• Исследование селективности в отношении NLRP3, NLRC4 и AIM2 инфламмасом
• Молекулярный докинг для определения механизма взаимодействия
• Фармакокинетические исследования на мышах
• Оценка эффективности в моделях острого перитонита и диабетической нефропатии

Результаты

Соединение 15 продемонстрировало наиболее выраженную ингибирующую активность в отношении NLRP3 инфламмасомы с IC₅₀ = 23 нМ, что превосходит показатели MCC950. Оно селективно подавляло активацию NLRP3, не влияя на NLRC4 и AIM2 инфламмасомы.

Молекулярный докинг выявил образование новой водородной связи между 1-метил-4-(метиламино)пиперидиновым фрагментом соединения 15 и остатком Asp662 в гидрофильном регионе NLRP3.

Фармакокинетические исследования показали 99.6% пероральную биодоступность у мышей. В экспериментальных моделях острого перитонита и диабетической нефропатии соединение 15 превзошло MCC950 по эффективности.

Выводы

Соединение 15 представляет собой перспективный кандидат для разработки пероральных ингибиторов NLRP3 инфламмасомы с улучшенной эффективностью и фармакокинетическими свойствами по сравнению с существующими препаратами. Его селективность и высокая биодоступность делают его особенно перспективным для лечения широкого спектра воспалительных заболеваний.

Термины и сокращения

• NLRP3 - NOD-, LRR- и pyrin domain-containing protein 3
• IL-1β - Интерлейкин-1 бета
• THP-1 - Клеточная линия моноцитов человека
• IC₅₀ - Полумаксимальная ингибирующая концентрация
• MCC950 - Известный ингибитор NLRP3 инфламмасомы
• NLRC4 - NOD-like receptor C4
• AIM2 - Absent in melanoma 2
• IBD - Inflammatory bowel disease (Воспалительное заболевание кишечника)