Кардиопротективные эффекты семаглутида на изолированном миокарде желудочков человека

Введение

Семаглутид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), продемонстрировал перспективные результаты в снижении сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), независимо от наличия сопутствующего диабета. Однако точные механизмы, лежащие в основе его кардиопротективного действия, остаются неясными.

Цель исследования

Изучить прямое влияние семаглутида на кардиомиоциты человека, уделяя особое внимание регуляции кальция (Ca) и натрия (Na), а также его потенциалу для улучшения сократимости миокарда.

Методы и результаты

Кардиомиоциты левого желудочка были выделены из:

• неповрежденных (NF) сердец,
• пациентов с аортальным стенозом и фенотипом, подобным HFpEF (AS),
• пациентов с терминальной стадией СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

Оценивались поздний натриевый ток (I_Na), утечка кальция из саркоплазматического ретикулума (SR Ca leak) и сократимость кардиомиоцитов под действием семаглутида. Для выявления сигнальных путей использовались ингибитор CaMKII (autocamtide-2-related inhibitory peptide) и антагонист рецептора GLP-1 (Ex-9-39).

Семаглутид снижал поздний I_Na в кардиомиоцитах AS и HFrEF до уровней, сопоставимых с NF. Кроме того, он уменьшал диастолическую утечку Ca из SR и улучшал систолические Ca-транзиенты и сократимость в тканях AS и HFrEF. Эти эффекты опосредованы через активацию рецептора GLP-1 и были сопоставимы с ингибированием CaMKII. В многоклеточных препаратах семаглутид дозозависимо улучшал сократимость миокарда в AS и HFrEF.

Заключение

Семаглутид напрямую модулирует ионный гомеостаз в кардиомиоцитах человека, снижая проаритмогенную диастолическую утечку Ca из SR и улучшая систолическую функцию, что может объяснять его клинические преимущества. Полученные данные раскрывают механизмы кардиопротективного действия семаглутида и подтверждают его терапевтический потенциал при СН.

Термины и сокращения

• GLP-1 – глюкагоноподобный пептид-1 (glucagon-like peptide-1).
• HFpEF – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (heart failure with preserved ejection fraction).
• HFrEF – сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (heart failure with reduced ejection fraction).
• I_Na – поздний натриевый ток (late sodium current).
• SR Ca leak – утечка кальция из саркоплазматического ретикулума (sarcoplasmic reticulum calcium leak).
• CaMKII – кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (calcium/calmodulin-dependent protein kinase II).