Режимы некрозоподобной гибели клеток при сердечной недостаточности: влияние этиологии и эффекты ингибирования RIP3

Введение

Сердечная недостаточность (СН) является сложным патологическим состоянием, при котором гибель клеток может варьироваться в зависимости от этиологии. В данной статье рассматриваются основные формы регулируемого некроза, такие как некроптоз и пироптоз, в сердцах, поврежденных вследствие инфаркта миокарда (ИМ) или перегрузки давлением. Также изучалось влияние ингибитора RIP3, который предположительно является общей точкой сходимости для обоих типов некрозоподобной гибели клеток.

Цель исследования

Изучить влияние этиологии СН на механизмы гибели клеток, а также оценить эффекты ингибирования RIP3 в контексте некроптоза и пироптоза.

Методы

Исследование проводилось на крысах, у которых оценивались:

• Функция левого желудочка.
• Ремоделирование сердца.
• Процессы, связанные с гибелью клеток и воспалением.
• Фармакодинамическое действие ингибитора RIP3 (GSK'872).

Результаты

Независимо от этиологии СН, гибель клеток сердца происходила преимущественно за счет некроптоза, хотя сигнальные пути могли различаться. Пироптоз наблюдался только в случае СН, вызванной ИМ. В пост-ИМ сердцах были обнаружены дисрегулированные miRNA, сопровождающиеся повышенными уровнями HMGB1, его рецепторов (TLR), а также усилением воспаления, вероятно, связанного с макрофагами.

Ингибитор RIP3 подавлял некроптоз, но не влиял на пироптоз, нормализовал уровень miRNA, снижал содержание коллагена и оказывал влияние на инфильтрацию макрофагов, не затрагивая функцию или структуру сердца. Препарат также уменьшал локальное воспаление в сердце и нормализовал повышенный уровень циркулирующего HMGB1 у крыс с пост-ИМ СН. Повышенные уровни HMGB1 в сыворотке были обнаружены и у пациентов с СН, где они положительно коррелировали с C-реактивным белком, что подчеркивает роль провоспалительного процесса.

Выводы

При СН, вызванной ИМ, но не перегрузкой давлением, наблюдаются оба механизма гибели клеток — некроптоз и пироптоз, что может лежать в основе патогенеза СН. Фармакологическое ингибирование RIP3 может защитить сердце, подавляя провоспалительные и проапоптотические механизмы, однако для достижения большего кардиопротективного эффекта могут потребоваться стратегии, направленные на несколько путей гибели клеток.

Термины и сокращения

• СН (HF) — сердечная недостаточность.
• ИМ (MI) — инфаркт миокарда.
• RIP3 — рецептор-взаимодействующий протеин киназа 3.
• HMGB1 — высокомобильный групповой бокс 1, белок, участвующий в воспалении.
• TLR — Toll-like рецепторы.
• miRNA — микроРНК, участвующие в регуляции генов.