Терапевтическое ингибирование PHF21B ослабляет патологическую гипертрофию сердца путем подавления оси BMP4/GSK3β/β-катенин

Введение

Патологическая гипертрофия сердца является ключевым признаком различных сердечно-сосудистых заболеваний. Однако эффективные таргетные методы лечения до сих пор отсутствуют. В данной статье исследуется роль белка PHF21B (plant-homeodomain finger protein 21B) в развитии патологической гипертрофии миокарда.

Цель исследования

Целью работы было подтвердить влияние PHF21B на патологическую гипертрофию кардиомиоцитов in vitro и in vivo, а также изучить молекулярные механизмы его действия.

Методы

• In vitro: индуцирование гипертрофии кардиомиоцитов ангиотензином-II (Ang II) с последующим нокдауном PHF21B с помощью shRNA.
• In vivo: модель гипертрофии сердца у мышей, созданная путем поперечного сужения аорты (TAC). Для нокдауна PHF21B использовали аденоассоциированный вирус 9 (AAV9), содержащий shRNA против PHF21B.
• Молекулярные методы: хроматин-иммунопреципитация (ChIP), вестерн-блоттинг, количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR).

Результаты

У пациентов с патологической гипертрофией сердца уровень PHF21B был повышен. Ингибирование PHF21B снижало гипертрофию кардиомиоцитов, вызванную Ang II in vitro, а также улучшало сердечную функцию у мышей после TAC. Транскриптомный анализ показал, что PHF21B влияет на путь Wnt, включая экспрессию β-катенина и фосфорилирование GSK3β. PHF21B регулирует трансляцию BMP4, активируя путь GSK3β/β-катенина. Добавление BMP4 нивелировало антигипертрофический эффект нокдауна PHF21B.

Выводы

PHF21B способствует развитию патологической гипертрофии сердца через регуляцию экспрессии BMP4 и активацию пути GSK3β/β-катенина. Ингибирование PHF21B может стать новой терапевтической стратегией для лечения гипертрофии миокарда.

Сокращения и термины

• PHF21B – plant-homeodomain finger protein 21B, белок, участвующий в регуляции транскрипции.
• Ang II – ангиотензин-II, пептид, вызывающий гипертрофию кардиомиоцитов.
• TAC – transverse aortic constriction, модель гипертрофии сердца у мышей.
• AAV9 – аденоассоциированный вирус 9, вектор для доставки генетического материала.
• BMP4 – bone morphogenetic protein 4, регулятор клеточного роста.
• GSK3β – glycogen synthase kinase 3β, фермент, участвующий в передаче сигналов Wnt.
• β-catenin – ключевой белок пути Wnt, участвующий в гипертрофии.