Производные Деферазирокса как ингибиторы калликреин-связанных пептидаз при нейродегенеративных заболеваниях

Введение

Калликреин-связанные пептидазы (KLK) представляют собой семейство сериновых протеаз, нарушение регуляции активности которых связывают с развитием нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, перегрузка железом также играет ключевую роль в некоторых из этих патологических состояний, особенно при болезни Альцгеймера.

Цель исследования

В данной работе впервые идентифицирован Деферазирокс (DFX) — одобренный FDA хелатор железа — как перспективное соединение для ингибирования KLK. Авторы предлагают дизайн и синтез небольшой библиотеки молекул на основе DFX с целью поиска новых ингибиторов.

Методы

Были синтезированы производные DFX и оценена их активность в отношении ключевых KLK центральной нервной системы: KLK1, KLK6 и KLK8. Проведены:

• Фармакомодуляции на основе DFX.
• Оценка ингибирующей активности in vitro.
• Тестирование цитотоксичности на нейральных клеточных линиях.
• Анализ способности хелатировать железо в сравнении с DFX.

Результаты

Обнаружено несколько производных DFX, проявляющих обратимое микромолярное ингибирование KLK без выраженной цитотоксичности. Некоторые комплексы с железом показали улучшенную ингибирующую активность в KLK-зависимой манере.

Выводы

Производные DFX представляют собой перспективные соединения для разработки двойных терапевтических агентов, направленных одновременно на регуляцию протеолитической активности KLK и дисбаланса железа при нейродегенеративных заболеваниях.

Термины и сокращения

• KLK (Kallikrein-Related Peptidases) — калликреин-связанные пептидазы.
• DFX (Deferasirox) — Деферазирокс, хелатор железа.
• FDA (Food and Drug Administration) — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США).li>