Эдаравон уменьшает миcлокализацию TDP-43 в мотонейронах пациентов с БАС, возможно, через путь SIRT1-XBP1

Введение

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это фатальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей мотонейронов и патологической миcлокализацией TAR ДНК-связывающего белка 43 (TDP-43), участвующего в метаболизме РНК. Хотя эдаравон, радикальный скавенджер, одобрен для лечения БАС, его точный механизм действия, особенно в отношении патологии TDP-43, остается не до конца изученным.

Цель

Исследование направлено на изучение влияния эдаравона на мотонейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) у пациента с БАС, несущего мутацию TDP-43.

Методы

Использовались iPSC-производные мотонейроны от пациента с БАС. Эффекты эдаравона оценивались по следующим параметрам:

• Сохранение нейритов
• Снижение гибели нейронов
• Коррекция аномальной цитоплазматической локализации TDP-43

Для сравнения применялся витамин C. Также проводилось РНК-секвенирование для анализа изменений в экспрессии генов.

Результаты

Эдаравон значительно уменьшал нейродегенерацию, что подтверждалось сохранением нейритов, снижением гибели нейронов и коррекцией миcлокализации TDP-43. Эти эффекты не наблюдались при применении витамина C, что указывает на уникальный механизм действия эдаравона, не связанный исключительно с его антиоксидантными свойствами.

РНК-секвенирование выявило, что эдаравон быстро модулирует экспрессию генов, включая пути контроля качества белков, такие как убиквитин-протеасомная система. Дальнейший анализ показал, что X-box связывающий белок 1 (XBP1), ключевой регулятор ответа на стресс эндоплазматического ретикулума, играет критическую роль в терапевтических эффектах эдаравона.

Выводы

Эдаравон может обеспечивать многофакторный терапевтический подход при БАС, воздействуя на окислительный стресс и миcлокализацию TDP-43 через различные молекулярные пути, включая путь SIRT1-XBP1. Это открывает новые перспективы для разработки таргетной терапии БАС.

Сокращения и термины

• БАС (ALS) — боковой амиотрофический склероз
• TDP-43 — TAR ДНК-связывающий белок 43
• iPSC — индуцированные плюрипотентные стволовые клетки
• XBP1 — X-box связывающий белок 1
• SIRT1 — сиртуин 1