Инозин оказывает дофаминергические нейропротекторные эффекты за счет подавления активации инфламмасомы NLRP3

Введение

Нейровоспаление играет ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП). Активация инфламмасомы NLRP3, приводящая к превращению про-интерлейкина (IL)-1β в зрелую форму IL-1β, может быть связана с прогрессированием БП. Таким образом, модуляция активности инфламмасомы представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию при БП. Инозин, как показано ранее, обладает противовоспалительными свойствами в различных моделях заболеваний.

Цель

Исследование направлено на изучение влияния инозина на активность микроглиальной инфламмасомы NLRP3 и его возможные дофаминергические нейропротекторные эффекты.

Методы

• Использование клеточной линии микроглии BV-2 для оценки влияния инозина на активацию инфламмасомы NLRP3, индуцированную липополисахаридами (LPS).
• Обработка клеток SH-SY5Y кондиционированной средой от BV-2 для оценки выживаемости нейронов.
• Исследование роли аденозиновых рецепторов A_2A и A₃ в модуляции активности NLRP3 с помощью антагонистов.
• Оценка влияния инозина на продукцию реактивных форм кислорода (ROS) в митохондриях.
• Эксперименты на мышах с интранигральным введением LPS для подтверждения нейропротекторных эффектов инозина in vivo.

Результаты

Инозин дозозависимо подавлял активацию инфламмасомы NLRP3, индуцированную LPS в клетках BV-2. Кондиционированная среда от BV-2, обработанных LPS и инозином, ингибитором NLRP3 или каспазы-1, снижала жизнеспособность клеток SH-SY5Y, что указывает на связь активации микроглиальной инфламмасомы с гибелью нейронов.

Эффект инозина на активность NLRP3 опосредован аденозиновыми рецепторами A_2A и A₃, поскольку их антагонисты нивелировали подавление активации инфламмасомы. Кроме того, инозин снижал продукцию внутриклеточных и митохондриальных ROS, индуцированную LPS, что коррелировало с ослаблением активности NLRP3.

В эксперименте на мышах инозин предотвращал потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции, вызванную LPS, и снижал экспрессию NLRP3 в микроглиальных клетках, маркированных IBA1.

Выводы

Инозин демонстрирует нейропротекторные свойства за счет подавления активности инфламмасомы NLRP3 в микроглии, что опосредовано аденозиновыми рецепторами A_2A и A₃, а также снижением окислительного стресса. Эти данные указывают на потенциал инозина в качестве терапевтического агента при нейровоспалительных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона.

Термины и сокращения

• NLRP3 – NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3, инфламмасома, участвующая в воспалительных процессах.
• IL-1β – интерлейкин-1β, провоспалительный цитокин.
• LPS – липополисахариды, компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, индуктор воспаления.
• ROS – reactive oxygen species, реактивные формы кислорода.
• IBA1 – ionized calcium-binding adapter molecule 1, маркер микроглии.