Кофеин ингибирует агрегацию тау-белка и дестабилизирует фибриллы, связанные с хронической травматической энцефалопатией: исследование методами REST2 и классической молекулярной динамики.
Введение
Хроническая травматическая энцефалопатия (CTE) — это уникальная таупатия, чаще всего диагностируемая у спортсменов, занимающихся контактными видами спорта, такими как американский футбол, бокс, футбол и др. Патологическим маркером CTE являются гиперфосфорилированные фибриллярные агрегаты, состоящие из самоассоциированного тау-белка. Ингибирование агрегации или разрушение фибриллярных структур считается перспективным направлением для профилактики и лечения CTE.
Цель исследования
Изучить влияние кофеина (CA) на агрегацию тау-белка и дестабилизацию фибрилл, связанных с CTE, с использованием методов молекулярной динамики (MD).
Методы
В исследовании применялись методы Replica Exchange with Solute Tempering 2 (REST2) и классической молекулярной динамики (CMD) для моделирования взаимодействия CA с тау-белком. Общее время симуляций составило 43,8 мкс. Исследовались следующие модели:
- Тау-мономер, содержащий третий и четвертый микротрубочко-связывающие повторы (R3-R4).
- Протофибриллы и фибриллы R3-R4, связанные с CTE.
Результаты
Результаты показали, что CA эффективно ингибирует образование β-слоев в мономере и разрушает β-слоевую структуру протофибрилл, вызывая переход в более рыхлые или развернутые конформации. Основными механизмами связывания CA были:
- Водородные связи и π-π-стэкинг для мономера.
- Гидрофобные взаимодействия для протофибрилл.
Кроме того, CA стабильно связывался с гидрофобной полостью протофибрилл, что могло препятствовать присоединению кофакторов агрегации. Также CA дестабилизировал фибриллы и способствовал обратному переходу из твердой фазы в жидкую (LSPT).
Выводы
Исследование систематически раскрывает атомарные механизмы влияния CA на агрегацию тау-белка, что создает теоретическую основу для разработки препаратов для профилактики и лечения CTE.
Термины и сокращения
- CTE (Chronic Traumatic Encephalopathy) — хроническая травматическая энцефалопатия.
- CA (Caffeine) — кофеин.
- REST2 (Replica Exchange with Solute Tempering 2) — метод ускоренного моделирования молекулярной динамики.
- CMD (Conventional Molecular Dynamics) — классическая молекулярная динамика.
- LSPT (Liquid-to-Solid Phase Transition) — переход из жидкой фазы в твердую.
- R3-R4 — третий и четвертый микротрубочко-связывающие повторы тау-белка.