Мито-апоцинин защищает от эксайтотоксичности, вызванной каиновой кислотой, путем улучшения функции митохондрий

Введение

Нейродегенеративные заболевания представляют собой серьезную глобальную проблему для здравоохранения, и их распространенность продолжает расти. Одним из ключевых механизмов, способствующих развитию этих заболеваний, является эксайтотоксичность. Однако эффективные фармакологические методы, направленные на ее подавление, до сих пор остаются недостаточно изученными.

Цель исследования

Целью данного исследования было изучение нейропротекторных эффектов и механизмов действия мито-апоцинина, ингибитора NOX, направленного на митохондрии, в условиях эксайтотоксичности, вызванной каиновой кислотой (KA).

Методы

• Использование in vivo и in vitro моделей эксайтотоксичности, индуцированной KA.
• Оценка морфологии митохондрий и их функционального состояния.
• Вестерн-блоттинг для анализа белков, связанных с контролем качества митохондрий.
• Nissl-окрашивание и CCK8-тесты для оценки выживаемости нейронов.
• Анализ нейроповеденческих нарушений.

Результаты

KA вызывала нарушение морфологии митохондрий, что приводило к дисфункции энергетического метаболизма. Вестерн-блоттинг показал, что KA негативно влияет на систему контроля качества митохондрий. Применение мито-апоцинина (75 мкг/кг in vivo и 1 мкМ in vitro) значительно снижало гибель нейронов, вызванную эксайтотоксичностью KA, как в экспериментах in vivo, так и in vitro.

Кроме того, мито-апоцинин улучшал нейроповеденческие дефициты, вызванные KA, и уменьшал митохондриальную дисфункцию in vitro. Важно отметить, что мито-апоцинин значительно снижал уровень NOX4 в митохондриях стриатума, уменьшал соотношение фосфорилированной формы DRP1 (Ser616) к общей DRP1 и повышал экспрессию белков PGC-1α, PINK1 и Parkin в стриатуме.

Выводы

Мито-апоцинин уменьшает окислительный стресс, сохраняет нормальную функцию митохондрий и энергетический метаболизм, а также способствует контролю качества митохондрий за счет модуляции экспрессии NOX. Это делает его перспективным соединением для снижения эксайтотоксического повреждения, вызванного KA.

Термины и сокращения

• KA (kainic acid) – каиновая кислота, агонист глутаматных рецепторов, используемый для моделирования эксайтотоксичности.
• NOX (NADPH oxidase) – NADPH-оксидаза, фермент, генерирующий активные формы кислорода.
• DRP1 (Dynamin-related protein 1) – белок, участвующий в делении митохондрий.
• PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор митохондриального биогенеза.
• PINK1 (PTEN-induced kinase 1) – киназа, участвующая в митофагии.
• Parkin – E3-убиквитинлигаза, играющая ключевую роль в деградации поврежденных митохондрий.