Орбитофронтально-стриарная холинергическая цепь контролирует когнитивную гибкость и поведение, связанное с поиском алкоголя

Введение

Нисходящая нейронная цепь от орбитофронтальной коры (OFC) к дорсомедиальному стриатуму (DMS) играет ключевую роль в когнитивной гибкости. Однако остается неясным, как проекции OFC к различным типам нейронов в DMS контролируют когнитивную гибкость и влияют на поиск и употребление психоактивных веществ, которые характеризуются относительно ригидным поведением.

Цель

Исследование направлено на изучение роли нейронной цепи OFC-DMS, особенно ее влияния на холинергические интернейроны (CINs) стриатума, в регуляции когнитивной гибкости и алкоголь-ориентированного поведения.

Методы

Для исследования использовали мышей, обученных на процедурах двухбутылочного выбора и оперантного самоадминистрирования алкоголя. Когнитивная гибкость оценивалась с помощью задачи пространственной дискриминации. Для анализа функции нейронных цепей применялись:

• Электрофизиология
• Оптогенетика in vivo

Результаты

Была выявлена связь между OFC и стриарными нейронами, причем афференты OFC способны вызывать функциональную гибкость в CINs. У мышей с хроническим потреблением алкоголя наблюдались:

• Нарушение когнитивной гибкости
• Снижение burst-pause активности нейронов

Повреждение цепи OFC-DMS приводило к уменьшению глутаматергической передачи в средних шипиковых нейронах (MSNs) OFC через CIN-опосредованный механизм предингибиции. Важно, что ремоделирование цепи OFC-DMS с помощью индукции долгосрочной потенциации восстанавливало когнитивную гибкость. CINs играли ключевую роль в этом процессе, преимущественно облегчая потенциацию глутаматергической передачи в MSNs, экспрессирующих D₂ рецепторы, но не D₁ рецепторы. Активация цепи OFC-CIN-D₂ MSN снижала алкоголь-ориентированное поведение.

Выводы

Улучшение когнитивной гибкости, опосредованной цепью OFC-CIN, может стать новой стратегией для лечения неконтролируемого поиска алкоголя.

Термины и сокращения

• OFC – орбитофронтальная кора (Orbitofrontal Cortex)
• DMS – дорсомедиальный стриатум (Dorsomedial Striatum)
• CINs – холинергические интернейроны (Cholinergic Interneurons)
• MSNs – средние шипиковые нейроны (Medium Spiny Neurons)