Андрогеновый рецептор снижает DOX-индуцированный стресс эндоплазматического ретикулума и повреждение миокарда через взаимодействие с SERCA2a

Введение

Доксорубицин (DOX) — широко используемый противоопухолевый препарат, однако его применение ограничено из-за дозозависимой кардиотоксичности. Понимание молекулярных механизмов DOX-индуцированной кардиотоксичности (DIC) и поиск стратегий ее снижения остаются актуальными задачами. Андрогеновый рецептор (AR), являющийся мишенью андрогенов, может играть важную роль в этом процессе, однако его точный механизм действия при DIC остается неясным.

Цель исследования

Изучить роль AR в развитии DOX-индуцированного повреждения миокарда, включая его взаимодействие с SERCA2a и влияние на эндоплазматический ретикулум (ЭР), кальциевый гомеостаз и апоптоз.

Методы

Исследование проводилось на крысиных моделях с использованием ингибирования и активации AR. Оценивались:

• Функция сердца (эхокардиография).
• Взаимодействие AR и SERCA2a (ко-иммунопреципитация).
• Уровень стресса ЭР, гомеостаз Ca²⁺, ROS и апоптоз (биохимические и молекулярные методы).

Результаты

Ингибирование AR усугубляло DOX-индуцированную дисфункцию сердца, тогда как его активация оказывала терапевтический эффект. Было установлено, что AR физически взаимодействует с SERCA2a, регулируя:

• Снижение стресса ЭР.
• Улучшение кальциевого гомеостаза.
• Снижение уровня ROS и апоптоза кардиомиоцитов.

Выводы

AR играет ключевую роль в защите миокарда от DIC, взаимодействуя с SERCA2a и модулируя стресс-ответ ЭР, кальциевый обмен и апоптоз. Полученные данные указывают на потенциал AR как новой терапевтической мишени для снижения кардиотоксичности DOX.

Термины и сокращения

• DOX – доксорубицин (противоопухолевый препарат).
• DIC – DOX-индуцированная кардиотоксичность.
• AR – андрогеновый рецептор.
• SERCA2a – саркоплазматический ретикулум Ca²⁺-АТФаза 2a.
• ЭР – эндоплазматический ретикулум.
• ROS – реактивные формы кислорода.