Эпигенетическая терапия повышает чувствительность рефрактерных к анти-PD-1 опухолей головы и шеи к повторной иммунотерапии

Введение

Блокада иммунных контрольных точек (ICB) является эффективным методом лечения для части пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC), однако большинство пациентов остаются рефрактерными к терапии.

Цель

Исследование направлено на оценку возможности повышения чувствительности к повторной иммунотерапии у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим (R/M) HNSCC, ранее не ответивших на ICB, с помощью эпигенетического препарата 5-азацитидина (5-aza).

Методы

В нерандомизированном открытом клиническом исследовании фазы 1b пациенты получали низкие дозы 5-aza ежедневно в течение 5 или 10 дней в комбинации с дурвалумабом и тремелимумабом после прогрессирования на ICB. Основная цель — определение биологически эффективной дозы 5-aza на основе молекулярных изменений в парных биопсиях опухоли. Вторичная цель — оценка безопасности.

Результаты

У 38% пациентов (3 из 8) с доступными парными образцами наблюдалось более чем двукратное увеличение сигнатуры IFN-γ и экспрессии CD274 (PD-L1) в микроокружении опухоли (TME), что коррелировало с увеличением инфильтрации CD8+ T-клеток и снижением CD4+ T-регуляторных клеток. Среднее соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) снизилось более чем на 50%. Медиана общей выживаемости (OS) составила 16.3 месяца, а 58% пациентов (7 из 12) продемонстрировали OS более 12 месяцев.

Выводы

Низкие дозы 5-aza способны репрограммировать системные иммунные реакции и локальное TME, повышая экспрессию IFN-γ и PD-L1. Это коррелирует с увеличением выживаемости при повторном применении ICB у ранее рефрактерных пациентов.

Термины и сокращения

• ICB (Immune Checkpoint Blockade) — блокада иммунных контрольных точек.
• HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) — плоскоклеточный рак головы и шеи.
• R/M (Recurrent/Metastatic) — рецидивирующий/метастатический.
• 5-aza (5-azacytidine) — 5-азацитидин, эпигенетический препарат.
• TME (Tumor Microenvironment) — микроокружение опухоли.
• NLR (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio) — соотношение нейтрофилов к лимфоцитам.
• OS (Overall Survival) — общая выживаемость.
• PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) — лиганд запрограммированной смерти-1.