Клиническая эффективность и анализ химиорезистентности персонализированной неоадъювантной химиотерапии при погранично резектабельном раке поджелудочной железы: проспективное пилотное исследование

Введение

Неоадъювантная химиотерапия (NAC) способна улучшить показатели выживаемости у пациентов с раком поджелудочной железы (РПЖ). Однако при погранично резектабельном раке поджелудочной железы (BRPC) доля пациентов, переведенных на хирургическое лечение, остается неудовлетворительной. В данном пилотном исследовании изучалась клиническая эффективность и безопасность NAC на основе органоидов, полученных от пациентов (PDOs), при BRPC.

Цель

Оценка эффективности и безопасности персонализированной NAC на основе PDOs, а также анализ механизмов химиорезистентности к гемцитабину.

Методы

Биопсийные образцы пациентов с BRPC использовались для создания PDOs. Изначально применялась схема гемцитабин + наб-паклитаксел (GnP) в течение одного цикла, после чего режим лечения корректировался на основе тестирования чувствительности PDOs к препаратам. Основной конечной точкой была частота объективного ответа (ORR). Вторичные конечные точки включали:

• Частоту R0-резекции
• Нежелательные явления (AEs), связанные с NAC
• Послеоперационные осложнения

Дополнительно анализировались молекулярные механизмы резистентности к гемцитабину с помощью scRNA-seq.

Результаты

Из 25 пациентов 19 соответствовали критериям исследования. Частичный ответ достигнут у 16 пациентов, которые затем были направлены на хирургическое лечение (ORR = 84.2%). R0-резекция выполнена в 81.3% случаев (13/16). Побочные эффекты NAC (42.1% пациентов) включали:

• Миелосупрессию 2 степени (26.3%)
• Кожный зуд (5.3%)
• Диарею (5.3%)

Анализ scRNA-seq выявил, что резистентность к гемцитабину может быть связана с:

• Активацией генов устойчивости (OLFM4, AGR2, MUC5AC и др.)
• Подавлением генов чувствительности (SIK1, HEXIM1 и др.)
• Изменениями межклеточных взаимодействий

Выводы

NAC на основе PDOs демонстрирует высокую частоту перевода BRPC в резектабельное состояние с приемлемым профилем безопасности. Выявленные гены устойчивости/чувствительности и изменения клеточных взаимодействий могут играть ключевую роль в развитии резистентности к гемцитабину.

Термины и сокращения

• NAC - neoadjuvant chemotherapy (неоадъювантная химиотерапия)
• BRPC - borderline resectable pancreatic cancer (погранично резектабельный рак поджелудочной железы)
• PDOs - patient-derived organoids (органоиды, полученные от пациентов)
• GnP - gemcitabine plus nab-paclitaxel (гемцитабин + наб-паклитаксел)
• ORR - objective response rate (частота объективного ответа)
• AEs - adverse events (нежелательные явления)
• scRNA-seq - single-cell RNA sequencing (секвенирование РНК единичных клеток)